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Per curare una rara malattia metabolica (e non solo)

Nicola Brunetti-Pierri

Nicola Brunetti-Pierri, coordinatore dello studio sull’acido lattico, presso il TIGEM di Napoli

Una potenziale terapia farmacologica contro l’accumulo di acido lattico, che si osserva nella malattia da deficit di piruvato deidrogenasi – rara patologia metabolica di origine genetica – è stata individuata grazie a uno studio condotto da un gruppo di ricerca del TIGEM (Istituto Telethon di Genetica e Medicina), di Napoli, guidato da Nicola Brunetti-Pierri, che è anche ricercatore di Pediatria presso l’Università Federico II del capoluogo campano.
Il lavoro è stato pubblicato da «Science Translational Medicine», rivista dedicata a quelle ricerche che hanno la potenzialità di essere applicate rapidamente in àmbito clinico: ed è proprio il caso di questo studio, che ha dimostrato come un farmaco già utilizzato per altre patologie possa essere efficace nel controllo dei danni legati all’eccessivo accumulo di acido lattico.

Quest’ultima sostanza, fondamentale nel nostro metabolismo, è per altro molto nota: basti pensare, ad esempio, all’indolenzimento che si prova sottoponendo l’organismo a un esercizio fisico eccessivo. L’acidosi lattica si manifesta però anche in varie patologie associate a un ridotto flusso di sangue nei tessuti. Se in condizioni normali, quindi, l’acido lattico in eccesso viene normalmente smaltito, questo non succede in quelle patologie di origine genetica, dovute a un difettoso metabolismo degli zuccheri. È il caso, ad esempio, del deficit di piruvato deidrogenasi, malattia caratterizzata da gravi problemi neurologici e legata alla carenza di un enzima essenziale per il metabolismo.
«Il problema di questi pazienti – spiega Brunetti-Pierri – è l’accumulo di acido lattico che danneggia vari tessuti e in particolare cervello e muscoli, con danni permanenti e progressivi, la cui gravità dipende dall’entità del deficit enzimatico. La piruvato deidrogenasi è normalmente presente in due forme, una attiva e una inattiva, e il suo stato di attivazione è a sua volta regolato da altri enzimi, avviandosi grazie alla rimozione di specifici gruppi fosfato in risposta a precise richieste dell’organismo. Se la piruvato deidrogenasi è già poco funzionante, spegnere questi “interruttori molecolari” che la inattivano può aiutare a promuoverne l’attività e a sfruttare al massimo la ridotta attività disponibile. Finora non è stato trovato alcun trattamento in grado di contrastare la malattia da deficit di piruvato deidrogenasi: quando però ci siamo imbattuti nel fenilbutirrato, abbiamo intuito che potesse essere una strada interessante».
Si parla di un farmaco – il fenilbutirrato, appunto – attualmente utilizzato per le malattie metaboliche dovute a difetti del ciclo dell’urea e, da poco, anche nella malattia delle urine a sciroppo d’acero, dovuta alla carenza di un enzima molto simile alla piruvato deidrogenasi: i ricercatori partenopei hanno quindi provato a verificare se lo stesso farmaco fosse in grado di aumentare l’attività della piruvato deidrogenasi e i risultati in tal senso sono stati positivi.

«Sia nei fibroblasti [gli elementi cellulari più numerosi del tessuto connettivo lasso, N.d.R.] prelevati dai pazienti, sia in due diversi modelli animali – spiega Rosa Ferriero, che ha lavorato alla ricerca -, abbiamo visto che il fenilbutirrato è in grado di promuovere l’attività della piruvato deidrogenasi, riducendone l’aggiunta di gruppi fosfato, ovvero il segnale di inattività. Aumentando così la quota di enzima attivo, abbiamo osservato un miglioramento significativo dei sintomi motòri e neurologici, nonché dei parametri biochimici: a questo punto non ci resta che testare direttamente nei pazienti l’efficacia di questo trattamento».
Alla luce di questi risultati, infatti, il gruppo del TIGEM sta lavorando con i principali clinici italiani, esperti di queste malattie metaboliche, per mettere in piedi uno studio clinico sui pazienti. «Poiché il farmaco è già ampiamente utilizzato per altre malattie – aggiunge Ferriero – non abbiamo bisogno di verificarne l’eventuale tossicità, perché altri lo hanno già fatto prima di noi. Nello stesso tempo, però, voglio dare un messaggio importante: prima di impiegare il fenibutirrato nei pazienti occorrerà aspettare i risultati dello studio clinico, che ci consentirà di capire effettivamente se quanto osservato in laboratorio valga anche per l’uomo».

Da ricordare infine che un aspetto importante dello studio riguarda la possibile applicazione del fenilbutirrato per contrastare le conseguenze deleterie dell’acidosi lattica che aggrava molte malattie non genetiche, come l’infarto del miocardio e lo stroke cerebrale (ictus), a dimostrazione di come la ricerca sulle Malattie Rare possa essere rilevante per lo sviluppo di terapie rivolte a patologie più comuni. (Ufficio Stampa Telethon)

Per ulteriori informazioni e approfondimenti: ufficiostampa@telethon.it.